Leash Bio 如何用 DNA 编码库数据训练会「像化学家一样思考」的 AI 智能体

DNA 编码库（DEL）是一种将组合化学与下一代测序技术结合的高通量筛选方法，理论上可以一次性测量数十亿对蛋白质-小分子相互作用。然而在实践中，DEL 数据充满噪声：蛋白质有时会结合 DNA 骨架而非药物分子本身，导致大量假阳性。Leash Bio 的解决方案是在每个分子上附加数十个独立条形码，通过统计冗余来识别并过滤掉这类「结合 DNA 而非药物」的蛋白质，从而获得真正可用于大规模建模的干净数据。

Leash Bio 曾在 Kaggle 上发起一项竞赛，提供约 40 亿条测量数据，吸引了约 2000 支参赛队伍。结果令人警醒：面对未见过的化学库，没有任何模型能够超越随机基线。这一结果直接挑战了「蛋白质-配体结合问题已被解决」的普遍认知，也让 Leash Bio 一度担忧协同折叠技术的崛起会令自身工作变得多余。竞赛数据同时暴露了一个深层问题：现有公开数据集中的模型往往在记忆数据分布，而非真正学习化学规律。

在分析 ChEMBL 等公开数据库时，Leash Bio 发现了一个被他们称为「汉斯效应」的现象——AI 模型能够从分子结构中推断出合成该分子的化学家身份，而「作者信息」对分子活性的预测能力与结构特征几乎不相上下。这意味着许多模型实际上是在利用数据集中隐含的社会学偏差进行预测，而非真正理解分子的物理化学性质。Leash Bio 自研的模型 Hermes 仅在自有数据上训练，却能在公开基准上与 Boltz 等模型持平，进一步印证了数据质量远比数据规模更为关键。

为了防止模型记忆蛋白质的「昵称」而非真实结合位点，Leash Bio 开始在规模化实验中对蛋白质进行定点突变工程，强迫模型真正学习结合口袋的结构特征。他们还意外发现，某些类似 Lumacaftor 的苗头化合物可以作为错误折叠蛋白质的探针，为蛋白质质量控制提供了一种新的实验工具。这些发现展示了严格数据实践如何在药物发现之外催生意想不到的科学副产品。

Leash Bio 最新推出的 Minos 系统，将多年积累的 DEL 数据转化为数万个可验证的「实验室在环」仿真场景。在这一框架下，AI 智能体需要用自然语言推理构效关系（SAR），并在 650 万个分子中以仅 100 次查询的预算找到最优结合分子。这种设置天然适合强化学习：每次查询都有明确的实验反馈，智能体的推理过程可被验证，而非依赖模型的自我评估。Minos 的开放数据集与预印本已同步发布，为 AI 驱动的科学推理研究提供了一个难得的真实世界基准。

Ian Quigley 在访谈中还分享了 Leash Bio 在实际药物开发中的进展：他们在一个炎症项目中，从 DEL 苗头化合物出发，仅用六个月便实现了良好的小鼠药代动力学数据，并认为口服小分子在细胞因子靶点上相比抗体具有独特优势。他也坦承，面对资金更雄厚的竞争对手，Leash Bio 的护城河在于数据质量与科学严谨性，而非规模本身。他的「特别愿望」是实现大规模并行纯化技术，以进一步加速从虚拟筛选到实验验证的闭环速度。

要点

• DEL 数据的核心挑战是假阳性，Leash Bio 通过多条形码冗余策略成功提取出可用于大规模 AI 建模的干净数据，证明认识论严谨性比数据规模更重要。
• 公开化学数据集中普遍存在「作者偏差」：模型可从分子结构推断合成者身份，该信息对活性预测的贡献与结构特征相当，揭示了现有基准测试的根本性缺陷。
• Minos 将真实 DEL 实验数据转化为数万个智能体训练场景，为科学推理强化学习提供了可验证的闭环反馈，是「实验室在环」范式的重要实践案例。
• Hermes 模型仅用 Leash 自有数据训练即可媲美公开模型，表明高质量领域专属数据在生物 AI 领域具有显著的竞争壁垒价值。
• 从 DEL 苗头化合物到小鼠 PKPD 数据仅需六个月，展示了 AI 辅助药物发现在缩短早期研发周期方面的实际潜力。